As duas regiões, devido aos distintos modelos de colonização de povoamento e exploração, apresentavam características bastante distintas. O Norte buscava praticar um imprescindível protecionismo para suas indústrias nascentes, além de apresentar relações de exploração da mão de obra assalariada e um elevado padrão de urbanização para o continente americano naquela época. Os sulistas, em contrapartida, assemelhavam-se muito mais com as tradicionais colônias de plantations da América Ibérica, contrastando com uma sociedade pretensiosamente aristocrática e escravista que não tinha interesses em cultivar o protecionismo, já que admitiam uma espécie de divisão internacional do trabalho e simplesmente investiam em seus latifúndios algodoeiros exportadores. A única grande cidade do Sul era Nova Orleans.

(Fonte: https://www.proenem.com.br/enem/historia/os-eua-no-seculo-xix-a-nacao-cresce-e-o-norte-conduz-os-caminhos-do-imperialismo/)
Foram estabelecidos acordos para tentar evitar os embates resultantes do debate entre abolicionismo e protecionismo contra escravismo e livre-cambismo. Em 1820 – antes, portanto, da guerra contra os mexicanos – estabeleceu-se o Compromisso do Missouri, no qual a escravidão estava legalizada somente ao sul do paralelo 36°. A guerra de 1846 e, principalmente, os novos territórios adquiridos, tornariam o Compromisso do Missouri sem efeito, pois os nortistas resistiriam ao projeto de expansão do escravismo aos novos territórios conquistados. Além disso, outra questão estava em jogo: a expansão da escravidão nos territórios recém-conquistados poderia promover um desequilíbrio em favor do Sul no Congresso e, consequentemente, no Legislativo e no Colégio Eleitoral.
Em 1846, o Wilmot Proviso estabelecia a proibição da introdução da escravidão nos territórios ocupados, o que obviamente não agradava aos sulistas. O Compromisso Clay de 1850 pretendia evitar o confronto entre os interesses do Norte e do Sul mediante uma miscelânea de proposições, como plebiscitos no Novo México e Utah, acerca da introdução ou não da escravidão, e um New Fugitive Act, que não era respeitado pelos nortistas. Em 1845, de acordo com o Kansas-Nebraska Act, cada estado deveria determinar sobre escravidão ou abolicionismo. O mais importante é entender que nenhum desses acordos, compromissos ou leis tiveram qualquer efeito relevante no sentido de evitar uma guerra entre Norte e Sul. Poder-se-ia dizer que foram apenas paliativos que adiaram o inevitável choque entre duas tendências inconciliáveis.
Foi a vitória republicana nas eleições presidenciais de 1860 que finalmente levaria os norte-americanos para a guerra civil. Abraham Lincoln, advogado e parlamentar de Illinois, tornara-se presidente dos Estados Unidos com 180 dos 303 votos do Colégio Eleitoral. Lincoln era um moderado acerca do debate entre abolicionistas e escravistas e, mesmo que fosse um abolicionista por natureza (o que não era), enfrentaria um Congresso pouco inclinado a reformas abolicionistas radicais e uma Suprema Corte dominada por sulistas. A despeito de tudo isso, os estados do Sul, em fevereiro de 1861, reuniram-se em Montgomery, capital do Alabama, e elegeram Jefferson Davis como presidente provisório. Carolina do Sul, Mississipi, Flórida, Alabama, Geórgia, Lousiana, Texas e, posteriormente, Virgínia, Arkansas, Tennesse e Carolina do Norte, optaram pela secessão. Em 12 de abril, os canhões da Confederação, como ficariam conhecidos os estados separatistas do sul, disparam os primeiros tiros da guerra contra Fort Summer, em Charleston.
Um quadro comparativo pode explicar a superioridade da União, como seria chamado o Norte de Lincoln, durante a guerra: cerca de 71% da população e 92% da produção econômica pertenciam aos estados dessa região. O governo Lincoln ainda patrocinou um eficiente bloqueio naval contra os portos da Confederação para evitar que o Sul importasse armas ou outros equipamentos de guerra da Europa, impedindo, ainda, a exportação de algodão do sul para a Europa. Os países europeus mantiveram neutralidade formal durante o conflito.
Os confederados contaram nos primeiros anos da guerra com a vantagem de terem tomado a iniciativa militar e da situação defensiva, pois cabia ao governo Lincoln impor a derrota aos sulistas para garantir a manutenção da União. A tentativa de conquista de Richmond pelos nortistas, por exemplo, foi frustrada em uma batalha conhecida como dos Sete Dias. O general confederado Robert Edward Lee rumou em setembro de 1862 para Maryland, estado que, juntamente com Kentucky, Delaware e Missouri, mantinha-se formalmente neutro, para aquela que parecia ser a batalha final para consagrar a vitória da secessão. O general unionista George Brinton McClellan, entretanto, barrou o avanço de Lee e impôs na refrega uma derrota que, segundo o historiador James M. McPherson, autor de Crossroads of Freedom: Antietam, foi a mais sangrenta de toda a história dos Estados Unidos e decidiu a virada da guerra em favor do Norte. Em 22 de setembro, cinco dias depois da batalha de Antietam Creek, Lincoln publicou o Ato de Emancipação dos Escravos, atingindo a economia sulina. O presidente aprovaria, ainda, o Homestead Act, cujo objetivo era promover a ocupação efetiva do Oeste. Em 1863, na batalha de Gettysburg, o general Sherman da União derrota os confederados e saqueia a Geórgia e a Carolina. Dois anos depois, o general Lee capitula em Appomatox Court House ante o general Grant da União, simbolizando o fim da Guerra de Secessão.
A vitória do Norte significou a manutenção da União e a imposição do modelo do Norte para todo o país, o qual colocaria os Estados Unidos na vanguarda da Segunda Revolução Industrial do final do século XIX. A escravidão foi abolida, entretanto, o racismo se manteve intocado através da organização de grupos racistas como a Ku Klux Klan e a promulgação dos famigerados Códigos Negros, principalmente nos estados do Sul.
Os Códigos Negros tiveram vigência curta. Seu objetivo era limitar os direitos civis dos negros, proibindo-os, por exemplo, de serem proprietários de terra ou obrigando-os a trabalhar sob pena de prisão. No entanto, a Suprema Corte americana julgou os Códigos inconstitucionais. Mesmo assim, os políticos sulistas encontraram um meio de perpetuar a desigualdade civil nos EUA, criando as Leis “Jim Crow”. Estas acabaram por consagrar o princípio do “separados, mas iguais”, criando, por exemplo, escolas para brancos e escolas para negros, dentre outras limitações. O fim dos cerceamentos aos direitos civis dos negros nos EUA remete à década de 1960, sob intensa campanha que consagrou lideranças como Martin Luther King Jr.